近日，億帆醫(yī)藥控股子公司億一生物醫(yī)藥開發(fā)（上海）有限公司（以下簡稱“上海億一”）收到國家藥品監(jiān)督管理局簽發(fā)的《受理通知書》（受理號：CXSL2101152國），由上海億一申報的I類治療用生物制品新藥評價注射用重組人白介素22-Fc融合蛋白（F-652）聯(lián)合常規(guī)方案治療慢加急性肝衰竭（ACLF）安全性和有效性的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、兩階段的II期臨床研究的藥品臨床試驗申請已獲得國家藥品監(jiān)督管理局受理，實現(xiàn)了大分子生物藥在ACLF上零的突破。

· 背景

慢加急性肝衰竭（Acute-on-chronic liver failure，ACLF）是在慢性肝病基礎上，由各種誘因引起以急性黃疸加深、凝血功能障礙為肝衰竭表現(xiàn)的綜合征，可合并包括肝性腦病、腹水、電解質(zhì)紊亂、感染、肝腎綜合征、肝肺綜合征等并發(fā)癥，以及肝外器官功能衰竭。根據(jù)亞太肝病學會(APASL)2019年共識建議，ACLF是一種慢性肝病基礎上出現(xiàn)的急性肝損傷癥候群，表現(xiàn)為4周內(nèi)出現(xiàn)黃疸(血清膽紅素≥5mg/dl)、凝血異常［國際標準化比值(INR)≥1.5或PTA＜40％］，伴隨腹水和(或)肝性腦病(HE)患者，具有28天高病死率。

ACLF在歐美國家慢性肝臟基礎疾病以酒精性肝炎和慢性丙型肝炎為主，而我國及亞太地區(qū)以慢性乙型肝炎為主。我國慢性肝病人口基數(shù)大，其中慢性乙肝患者的總?cè)藬?shù)達3,000萬左右，臨床資料顯示，在住院的肝硬化人群中ACLF的發(fā)病率為24-40%，其病情兇險，預后極差，死亡率高達50-80%。

ACLF病情危重、并發(fā)癥多、治療困難、死亡率高，發(fā)病以青壯年男性為主，且呈逐年上升趨勢，防治形勢相當嚴峻，嚴重影響我國人民的生命健康和社會經(jīng)濟發(fā)展，但是，目前臨床上有關ACLF的治療仍無突破性進展，內(nèi)科綜合治療和人工肝治療都不能有效快速阻斷病程進展和降低死亡率，外科肝移植治療一直受制限于供體缺乏、費用昂貴、免疫排斥以及長期免疫抑制劑的使用等因素而無法廣泛應用。

F-652 是億一生物及其子公司開發(fā)的具有知識產(chǎn)權的1類全球首創(chuàng)生物藥。臨床前研究表明，F(xiàn)-652可通過逆轉(zhuǎn)肝內(nèi)STAT1/STAT3激活失衡，促進肝臟再生和減少細菌感染從而改善ACLF小鼠存活率，研究結(jié)果發(fā)表在國際肝病排名第一的雜志《Journal of Hepatology》。目前開展了7項臨床試驗。在澳大利亞和中國完成了2項 I 期健康人臨床研究，研究結(jié)果表明該品種的安全性良好；在美國完成了2個分別以急性酒精性肝炎（aAH）和急性移植物抗宿主?。╝GvHD）患者為受試者的 IIa 期臨床研究，進一步證明了本品的有效性。尤其是AH臨床研究結(jié)果表明：F-652能夠高效地改善中重度肝功能損傷、降低炎癥標志物、升高肝再生標志物，且安全性良好，該研究成果已經(jīng)發(fā)表于國際知名雜志《Hepatology》，為ACLF臨床有效性研究提供了堅實的基礎。

· 已開展的ACLF研究結(jié)果

根據(jù)在ACLF小鼠模型上首次證實通過IL-22干預可以逆轉(zhuǎn)肝內(nèi)STAT1/STAT3激活失衡，促進肝再生，部分阻斷病程進展，改善ACLF小鼠預后，IL-22干預組ACLF小鼠7天死亡率可從90%左右下降至50%左右，同時發(fā)現(xiàn)IL-22能通過激活STAT3發(fā)揮肝腎保護及抗感染作用，是逆轉(zhuǎn)肝內(nèi)STAT1/STAT3活性失衡的最佳選擇，阻斷ACLF病程進展，為臨床治療提供了新方向，也為下一步開展IL-22治療ACLF的臨床轉(zhuǎn)化研究提供了依據(jù)。

《Journal of Hepatology》副主編Frank Tacke教授以“揭開幽靈的偽裝：肝再生在ACLF中的作用”為題撰寫述評，指出該研究推動ACLF領域內(nèi)以肝再生為治療靶點向前邁出一大步。

雙分子技術平臺（Di-Kine^TM）是基于單克隆抗體技術而建立的，在這個平臺上已經(jīng)成功地推出了F-627、F-652、F-899等一系列在研創(chuàng)新生物藥。雙分子技術平臺應用了單克隆抗體分子的恒定區(qū)結(jié)構(gòu)（Fc段），連接一個配體分子可以產(chǎn)生出配體-Fc融合蛋白，每一個融合蛋白分子，有兩個雙分子配體。